SÍNDROME X FRÁGIL


 

A continuación se va a dar una visión del Síndrome X Frágil en los siguientes aspectos:

Introducción
Causas del Síndrome
Como se produce
Como influye el sexo de las personas
Ejemplo genealógico
Como se detecta
Incidencia
Problemática y efectos
Rasgos físicos
Comportamiento
Tratamiento
Tratamiento psicopedagógico y conductual
Conclusiones finales
Bibliografía
Glosario
Anexo 1 - Prolapso de la válvula mitral
Anexo 2 - Estado de las investigaciones
Anexo 3 - Intervención multidisciplinar

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Introducción

El presente informe ha sido realizado por la Asociación Síndrome X Frágil de Madrid, inscrita en el Registro de Asociaciones de la Comunidad de Madrid con el número 17.011.
Este trabajo es producto de la compilación de la documentación disponible por la Asociación. Los términos, descripciones, conceptos, consejos, proceden de dicha documentación.
Un síndrome, en medicina, es un conjunto de signos y síntomas que existen al mismo tiempo y que definen clínicamente un estado de enfermedad. En el caso del síndrome X-Frágil, la causa de estos síntomas viene dada por una anomalía en un cromosoma sexual X.
Un tipo especial de retraso mental hereditario ligado al sexo ya fue descrito en los años cuarenta por Martin y Bell (1943) y posteriormente por Renpenning et al.(1962), a partir del estudio clínico de familias con diversos casos de retraso mental en varones.
El correlativo citogenético de esta enfermedad, descubierto por Lubs en 1969, fue definido como una fragilidad en el brazo largo del cromosoma X. El actual nombre de síndrome X-Frágil lo introdujo diez años después G.R. Sutherland (1979).

 

Causas del síndrome

Cada persona posee 23 pares de cromosomas. Una de estas parejas determina el sexo con el que se nace, adoptando el nombre de "cromosomas sexuales". Por su forma se identifican los cromosomas sexuales femeninos (determinan que la persona sea de sexo femenino) como XX, y la pareja de cromosomas masculinos como XY (determinan que la persona sea de sexo masculino).
A continuación se muestra la figura de un cariotipo de una mujer, identificado por los dos cromosomas X en la esquina inferior derecha.

Por tanto, las mujeres pueden tener esta anomalía en cualquiera de los dos cromosomas sexuales X, mientras que los hombres pueden padecerlo sólo en el único cromosoma sexual X que poseen.
La anomalía es debida a una mutación genética del ADN que afecta tanto a las células sexuales (óvulos y espermatozoides) como a los otros tipos de células de nuestro organismo.
Se sabe en la actualidad que esta mutación es producida inicialmente por el exceso de repetición de una tripleta de bases nitrogenadas: concretamente la CGG (Citosina, Guanina, Guanina). Ello hace que se produzca en exceso lo que en química se llama grupos de metilo (se produce una hipermetilación en la zona llamada "isla CpG"), dañando principalmente al gen situado en el locus Xq.27.3 (final del brazo largo del cromosoma X), que está junto al locus afectado de la hipermetilazión, influyendo definitivamente también a la proteína (cromatina) que envuelve al cromosoma X que en este locus se ve disminuida haciendo más frágil al cromosoma. Este gen se ve anulado y no puede ejercer su función, fabricar la proteína llamada FMR-1-P, que ha sido identificada en diferentes tejidos, sobre todo las neuronas, y de la cual se sabe que juega un papel importante en el normal desarrollo del cerebro.
En la imagen siguiente se indica el lugar donde se localiza el gen FMR-1 (Fragile X Mental Retardation) (gen del retraso mental por X frágil).

 

Como se produce

La mutación del cromosoma sexual X no se produce de golpe, sino que suele seguir un proceso que puede abarcar varias generaciones de una misma familia.
La mejor manera de explicar el proceso es partir del número de repeticiones de la tripleta CGG. Atendiendo a este criterio, podemos encontrar tres posibles estados del cromosoma

La mutación o las repeticiones de la tripleta CGG se modifican cuando se transmiten de padres a hijos y tienden a aumentar en mayor medida cuando la premutación pasa a través de la mujer. Este cambio explica la mutación del cromosoma X frágil que se puede encontrar en una persona intelectualmente normal.
Actualmente se sabe que el estado de premutación es inestable durante la formación de la célula germinal femenina (óvulo), expandiéndose a mutación completa en la siguiente generación donde pueden nacer hijos afectados.
En el caso de los varones, la premutación es estable en la formación de espermatozoides (espermatogénesis) y permanece como tal en sus hijas, que siempre son normales; pero éstas podrían tener hijos afectados en los que la premutación se expandiría a mutación completa (es el fenómeno llamado "anticipación genética" o "paradoja de Sherman").

 

Como influye el sexo de las personas

Existen diferencias importantes derivadas del sexo en dos aspectos principales:

 

Ejemplo genealógico

 

 

 

Como se detecta

El test de laboratorio más frecuente usado ha sido el análisis citogenético, llamado también análisis cromosómico, que normalmente se efectúa con células de muestras de sangre (linfocitos). En ella se puede obtener una imagen del cromosoma X más o menos nítida y observar si existe un punto frágil o una rotura en el locus estudiado (Xq27.3). Esta característica no se puede observar en todas las células, sino que sólo se ve entre un 4 y un 50% de las estudiadas. En todo caso, mediante este análisis no se pueden observar los genes y, por lo tanto, es muy difícil apreciar los estados de premutación, por lo que no se detectará en la mayoría de las mujeres portadoras y los varones transmisores normales.
Posteriormente surgió la técnica de los estudios de enlaces de ADN, pero requerían análisis sanguíneos de múltiples miembros de la familia.
A partir de 1.992, una nueva técnica mucho más eficaz que la anterior en la detección de la anomalía es la del uso del método directo de análisis de ADN, mediante el cual se puede visualizar la extensión de las repeticiones de las tripletas CGG con exactitud y así detectar mutaciones y premutaciones. Esta técnica permite detectar tanto en varones como en mujeres, a individuos sanos, afectos y portadores, tanto pre como postnatalmente, lo que permite un asesoramiento genético de gran eficacia.

 

Incidencia

Las cifras de incidencia en la población convierten al Síndrome X Frágil en la primera causa hereditaria de retraso mental y la segunda cromosopatía en frecuencia (después del Síndrome de Down).

Aunque en nuestro país no existe una estadística al respecto, se estima que su frecuencia es de 1 varón afectado por cada 4.000 nacimientos, una hembra afectada por cada 6.000 nacimientos, una portadora por cada 260 y un portador por cada 800. Por ello, globalmente en España puede haber 10.000 afectados por el retraso mental causado por el Síndrome X Frágil y 100.000 portadores del cromosoma X frágil. Aproximadamente entre el 80-90% del total falta por diagnosticar.

 

 

Problemática y efectos

Hasta ahora se han descrito las causas genéticas del síndrome X Frágil. Los efectos, que más adelante se expondrán, son variados siendo el más importante el retraso mental, que oscila de leve a severo.

Aunque cada persona es diferente, hay una serie de síntomas comunes que se han observado en personas que padecen este síndrome.

 

 

 

Rasgos Físicos

Los varones afectados por el síndrome X Frágil tienen como rasgos físicos más característicos macroorquidismo o testículos grandes (80% de los varones adultos), orejas grandes y prominentes (80% de los casos), cara larga y estrecha, mandíbula inferior prominente y problemas de infecciones en el oído medio.
Aproximadamente un 60% de los varones presentan hipersensibilidad en las articulaciones. Esto se detecta doblando los dedos hacia atrás en dirección a los nudillos. También los pies planos aparecen en un 50% de los niños y adultos.
Otros rasgos son el estrabismo que se detecta en un 25-50% de los casos y prolapso en la válvula mitral que se presenta en el 80% de los adultos (consultar ANEXO 1 donde se hace una descripción más detallada de este problema).
En cuanto a mujeres con síndrome X frágil los síntomas son semejantes a la de los varones. Las que no se encuentren afectadas muestran algún rasgo físico propio del síndrome.

 

Comportamiento

La hiperactividad y falta de atención son problemas de conducta que se presentan tanto en varones como mujeres afectadas por el síndrome. Lenguaje desordenado y repetitivo, pobre mantenimiento de los temas, pensamientos expresados de forma incomprensible son características comunes.
Se han descrito en varones, rasgos que se han calificado como autistas. Mantenimiento escaso de la mirada, timidez, aleteos con las manos, repetición de la misma frase constantemente, aversión a ser tocado o abrazado, rabietas injustificadas, morderse las manos, se presentan en alrededor del 16% de los varones con X frágil. Normalmente, los niños X frágil son cariñosos aunque los rasgos autistas interfieran con la relación normal.
Las mujeres afectadas por el síndrome, suelen presentar leve retraso mental, problemas de atención pero normalmente sin hiperactividad. Lo más frecuente es la timidez que puede ser profunda en la adolescencia, pudiendo llevar a depresión.

 

 

Tratamiento

En la actualidad, no hay cura para el síndrome X frágil, aunque se están desarrollando experimentos basados tanto en terapia genética como en ingeniería genética consistentes en reproducir la carencia de la proteína causante de la enfermedad.
No obstante, su tratamiento puede ayudar a los niños a alcanzar su máximo potencial. Esta ayuda puede ser tanto a nivel médico para los problemas que anteriormente se han descrito, como educacionales y de ocupación.
Existen numerosos fármacos que pueden ayudar al control de la sintomatología, aunque la base de su utilización no es matemática y hay que "probar" hasta encontrar la que más se adecue individualmente según la sintomatología que presente, así como la dosis óptima, e ir revisándola muy de cerca para adaptarla a los cambios que vayan surgiendo en la patología del niño y el ambiente en el que se desarrolla.
En ocasiones se utiliza más de una medicación, para tratar una serie de problemas o por los efectos sinérgicos de las mismas, los efectos secundarios deben ser monitorizados cuidadosamente para que no lleguen a superar a los beneficios, también es útil recordar que la medicación no es el único tratamiento de este síndrome, como veremos más adelante, pero en la mayoría de los casos, como en las modificaciones de conducta estas intervenciones psicológicas son más efectivas con medicación.

 

Tratamiento psicopedagógico conductual

Se debe tener en cuenta que como en cualquier síndrome, en el Frágil X, no todos los rasgos asociados están siempre presentes en todos los que lo padecen, siendo por tanto necesario en primer lugar saber las necesidades y habilidades del niño en concreto. Con frecuencia estos pacientes tienen habilidades para la imitación, la memoria visual, el humor y son prácticos a la hora de resolver un problema y aprender. La debilidad más común es la incapacidad para organizar la información y actuar sobre la misma de una forma efectiva. Teniendo en cuenta esto, los niños frágil X, necesitan apoyo en unas áreas determinadas:

- Atención, hiperactividad e impulsividad.
- Aprendizaje.
- Habla y lenguaje.
- Incapacidad para procesar la información sensorial de manera efectiva y habilidades motoras escasamente desarrolladas.
- Problemas de comportamiento.
Se observan grandes dificultades en el proceso auditivo, procesos secuenciales, razonamiento abstracto y habilidades aritméticas. La generalización es difícil y muchas veces una tarea o un concepto tiene que ser enseñado de varias formas para que el niño verdaderamente lo aprenda y sea capaz de manejar la información con sentido.
Las recomendaciones más frecuentes son:

Lo más importante de todo es que todas aquellas personas que estén trabajando con el niño deben perseguir el mismo propósito, por lo que es fundamental una coordinación en el trabajo entre los padres, profesores, psiquiatras y psicólogos, conociendo al niño y aprovechando todas aquellas cualidades que le pueden ser útiles e intentando modificar las que le interfieran con un buen funcionamiento psico-social.

 

 

Conclusiones finales

Debido a que los síntomas del X Frágil pueden ser bastante sutiles, especialmente en niños jóvenes y al hecho que el X Frágil tiene una incidencia notable en la población, muchos especialistas médicos recomiendan que la prueba sea tenida en cuenta para cualquier persona con atraso en el desarrollo o retraso mental de origen desconocido.
El diagnóstico prenatal debe ser realizado a toda aquella persona en cuya familia se haya detectado algún miembro con problemas de retraso mental.
El diagnóstico del síndrome de X frágil no se hace por la presencia de rasgos físicos. Cualquier demostración de retraso mental, una historia familiar de retraso mental o dificultades de aprendizaje de etilogía desconocida en combinación con alguna de las características anteriormente expuestas, pueden hacer sospechar que nos encontramos con un niño X frágil.
Se quiere resaltar de nuevo el que la única técnica fiable para detectar este trastorno genético es la que analiza directamente el ADN. Los estudios citogenéticos ofrecen un porcentaje elevado de falsos negativos.

 

Bibliografía

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(Fuente: Libro El Síndrome X Frágil. Edición de bolsillo. Publicado para la I Jornada Andaluza del Síndrome X Frágil. Editado por la doctora Yolanda de Diego Otero

 

 

Glosario

A: abreviatura de Adenina
Adenina: Base nitrogenada que forma parte del ADN y del ARN.
ADN: Ácido desoxirribonucleico, se encuentra principalmente formando parte de los cromosomas Es la molécula en la que está codificada la información genética.
ADNc: Ácido desoxirribonucleico complementario de un ARNm
ADN genómico: ADN que forma parte de los cromosomas.
ADN repetitivo: Secuencia de longitud variable que se repite un número de veces alto en el genoma.
Alelo: Nombre que se le da a dos formas distintas de un mismo gen en los cromosomas homólogos.
Alelos múltiples: Cuando aparecen mas de dos formas de un gen concreto en la población.
Aminoácido: Molécula que posee un grupo carboxilo y uno amino, forma parte de todas las proteínas
Amniocentesis: Procedimiento usado en el diagnóstico prenatal para obtener amniocitos.
Amniocitos: Células de origen fetal que se encuentran en el liquido amniótico.
Anticipación: Tendencia observable, en algunos tipios de enfermedades en las que los síntomas aparecen mas graves y precoces en generaciones sucesivas.
Autosomas: Cromosomas que aparecen en las células del organismo y son distintos a los sexuales, en los humanos aparecen 22 pares en cada célula somática.
Base nitrogenada: componente de los ácidos nucleicos, en los que aparecen cinco tipos distintos de bases: Adenina, Citosina, Guanina, Timina y Uracilo
Biopsia de vellosidades coriónicas: Procedimiento utilizado en el diagnostico prenatal para obtener una muestra de tejido fetal.
C: Abreviatura de Citosina
Carácter: Característica o rasgo que se observa en un individuo y forma parte de su fenotipo
Célula: Unidades básicas de las que se componen los organismos pluricelulares.
Célula germinal: Aquellas células del organismo que transmiten la información genética a la siguiente generación de individuos.
Cigoto: Óvulo que ha sido fecundado por un espermatozoide.
Citoqenética: Rama de la genética que se ocupa del estudio de los cromosomas.
Citoplasma: Parte de la célula limitada por la membrana externa y la nuclear.
Congénita: Anomalía presente en el individuo a nacer.
Cromosomas: Estructuras filiformes que se observan en los núcleos de las células en el momento de la división celular están formados por ADN y proteínas, en ellos está codificada la información genética que sirve para determinar todas las funciones y formas de las células de un organismo vivo.
Cromosomas sexuales: Par de cromosomas distinto a los pares autosómicos, que están implicados, entre otras funciones, en la determinación del sexo del organismo, en la mujer son dos cromosomas X, y en el varón un X y un Y.
CpG: Región o isla de ADN rica en citosinas y guaninas, regula la transcripción de los genes eucariotas, entre ellos el gen Fmr-1.
Delección: Pérdida de un fragmento cromosómico.
Diagnóstico en la preimplantación: Detección de un trastorno hereditario antes de la implantación, realizada en un cigoto tras una fecundación "in vitro".
Diagnóstico prenatal: Pruebas empleadas para determinar si el feto presenta alguna alteración que e provoque alguna enfermedad.
Dominante: Carácter que se manifiesta siempre en los individuos aunque los dos alelos el gen o genes que lo determinan sean diferentes (heterocigotos).
Dosis génica: Cantidad total de genes de un individuo.
Efecto fundador: Efecto observado en algunas enfermedades genéticas, en las que los individuos afectados en la actualidad, descienden de un antepasado común.
Fenotipo: Características físicas, bioquímicas y fisiológicas de un individuo que resultan de la interacción del genotipo y el entorno.
Fmr-1: Gen del retraso mental ligado al sitio frágil 1, situado en el locus FRAXA.
Fmr-2: Gen del retraso mental ligado a sitio frágil 2, situado en el locus FRAXE.
G: Abreviatura de Guanina, base nitrogenada componente de ADN.
Gameto: Célula germinal del organismo puede ser óvulo o espermatozoide y contiene una sola copia de cada cromosoma (dotación genética haploide).
Gen: Parte de la secuencia del ADN que codifica para una secuencia de aminoácidos en la proteína
Genoma: Conjunto de todos los genes de una célula.
Genotipo: Constitución genética de un individuo.
Haplotipo: Variantes que se observan en una región cercana, ligada a un gen o alelo concreto, del mismo cromosoma.
Heterocigoto: Individuo que muestra dos alelos distintos en un gen concreto en el par de cromosomas homólogos.
Homocigoto: Individuo que muestra dos alelos idénticos en un gen concreto en el par de cromosomas homólogos.
Inactívación del cromosoma X: Proceso que ocurre en las células femeninas debido a que llevan dos cromosomas X, para compensar la dosis génica respecto a las células masculinas que sólo llevan un cromosoma X.
Inestabilidad cromosómica: Punto de rotura del cromosoma que se asocia a ciertas patologías o a alteraciones en la secuencia de nucleótidos.
"In vítro»: En el laboratorio (literalmente en cristal).
IQ: coeficiente de inteligencia (valor numérico).
Ligamiento: Se dice que dos genes están ligados cuando están tan cerca en el cromosoma que se observa que se heredan juntos.
Ligamiento al cromosoma X: Genes situados en el cromosoma X
Ligamiento al sexo: Caracteres que se encuentran determinados por genes situados en los cromosomas sexuales X o Y.Locus (Plural Loci): Lugar en el que se sitúa un gen en un cromosoma.
Macroorquidismo: Tamaño de los testículos por encima de la media de la población.
Mosaicísmo: Presencia de distintos caracteres genéticos en los tejidos del organismo.
Mutación: Cambio ocurrido en el material genético que se hereda.
Núcleo: Estructura de las células eucariotas donde se sitúan los cromosomas.
Nucleótido: Unidades básicas del ADN formada por una base nitrogenada, una pentosa y un grupo fosfato, sirven de códigos para los caracteres heredables.
POR: Reacción en cadena de la polimerasa, se consigue amplificar parte del ADN.
Penetración: Proporción de individuos heterocigotos para un carácter en los que se manifiesta aunque sea levemente.
Portador obligado: Individuo que por el análisis de su familia tiene que tener el carácter que se analiza.
Prevalencia: Cálculo de la proporción de individuos con un carácter en una población.
Proteína: Molécula biológica que esta formada por cadenas de aminoácidos, y que determina una función celular.
Síndrome: Conjunto de características o síntomas que aparecen juntos en una patología o enfermedad
"Southern-blot": Detección en los polimorfismos de restricción del ADN por hibridación con sonda marcada.
T: Abreviatura de timina.
Telméro: Parte final de un cromosoma.
Terapia genética: Tratamiento de una enfermedad introduciendo el gen alterado en las células del organismo vivo.
Traducción: Proceso por el que un ARNm es interpretado como una secuencia de aminoácidos de una proteína.
Triplete: Secuencia de tres nucleótidos en la molécula de ADN o en el ARNm y que codifica para un aminoácido concreto en la proteína.
Xq 27.3-28: Bandas finales del brazo largo del cromosoma X.

(Fuente: Libro El Síndrome X Frágil. Edición de bolsillo. Publicado para la I Jornada Andaluza del Síndrome X Frágil. Editado por la doctora Yolanda de Diego Otero

 

Anexo 1 - Prolapso de la válvula mitral

Este trabajo ha sido realizado por la doctora Esther Rodríguez Adradal.
Según datos de estudios realizados, un porcentaje elevado de adultos que padecen el Síndrome X Frágil pueden tener complicaciones cardiológicas en la válvula mitral.

1 - Configuración y funcionamiento cardiaco.

EI corazón es el órgano central del aparato circulatorio, formado por músculo y semejante a una bomba impulsora. En realidad está constituido por dos bombas separadas por un tabique, dividiendo así al corazón en dos partes laterales.
- Corazón derecho, por el que circula la sangre sin oxígeno (venosa)
- Corazón izquierdo, en relación con sangre oxigenada (arterial)
A su vez, cada una de estas des mitades laterales se subdividen en otras dos, una superior llamada aurícula y otra inferior o ventrículo.
Ahora bien, así como los dos corazones están enteramente separados uno del otro, cada una de las aurículas comunica ampliamente con el ventrículo correspondiente al mismo lado por medio de un ancho orificio denominado auriculo-ventricular provisto de una aparato mecánico llamado válvulas, que en el corazón izquierdo se denomina mitral y en el derecho tricúspide, regulando el curso de la sangre. Estas descienden en el momento de la relajación cardiaca, dejando, que la sangre pase la aurícula al ventrículo, y se elevan durante la contracción cardiaca para evitar que esta misma sangre vuelva a ascender hasta la aurícula. (T1)

2. Circulación.

El ventrículo izquierdo bombea sangre arterial penetrando en la arteria Aorta, la cual es la que se encarga de distribuirla a todos los órganos del cuerpo, cediéndoles oxigeno y tomando de ellos sustancias de desecho transformándose así en sangre venosa. Ésta a través de las venas llega a la aurícula derecha y pasa al ventrículo derecho por la válvula; el ventrículo derecho lo impulsa a la arteria pulmonar, llegando la sangre hasta los pulmones donde se despoja de su ácido carbónico y se carga con oxigeno, volviendo a tomar camino hacia el corazón, introduciéndose en la aurícula izquierda y por medio de su válvula al ventrículo izquierdo comenzando de nuevo el ciclo. (T2).

3. Prolapso de la válvula mitral.

Síndrome clínico que afecta frecuentemente a personas entre los 15 y 30 años. En la mayoría de los pacientes se desconoce la causa, asociado también a otras enfermedades en las que existe alteraciones del tejido conectivo.
Los pacientes portadores de prolapso de válvula mitral, presentan un desplazamiento anormal de una o ambas valvas de la válvula mitral (normalmente la valva posterior) hacia la aurícula izquierda durante la contracción del ventrículo, permitiendo que pequeñas cantidades de sangre fluyan hacia la aurícula, produciendo durante la exploración física que el médico realiza al enfermo lo que se denomina soplo. Esto se debe a que los músculos papilares que sustenta las valvas son demasiados largos e hipertrofiados.
La mayoría de estos pacientes no pero cuando se produce alguna manifestación los clasificamos en:
- Cardiacas: Dolor en el tórax que se localiza retroesternalmente sobre todo en reposo. Palpitaciones o sensación de que el corazón va a salirse de la caja torácica. Mareo. Síncope. Disnea o falta de aire.
- Extracardiacas: Convulsiones. Hemiparesias. Ambas consecuencia de falta de riego sanguíneo transitorio. Cefaleas. Crisis de ansiedad. Trastorno de pánico. Depresión. Hiperactividad.

4 - Complicaciones del prolapso de la válvula mitral.

- Insuficiencia mitral, siendo el prolapo de la válvula mitral la principal causa de esta insuficiencia.
- Infección del endocardio.
- Muerte súbita, complicación grave pero muy rara.

5 - Exploración física.

Como comentamos anteriormente el soplo sistólico constituye el dato más característico a la auscultación. La tensión arterial habitualmente no suele estar alterada. Si bien, es posible observar alteraciones musculoesqueléticas (rectificación de curvas fisiológicas de la columna, pecho en paloma). Como métodos complementarios al diagnóstico se usa el electrocardiograma, ecocardiograma y angiografía.

6 - Tratamiento

- Si no presenta síntomas, no es necesario realizar nada.
- Tratamiento sintomático del dolor torácico.
- Si existe insuficiencia mitral se debe realizar una revisión cada 6 o 12 meses, dependiendo del grado de alteración cardiaca que presente el caso. Si la insuficiencia mitral fuese grave y se asociase a alteraciones hemodinámicas estaría indicada la cirugía (sobre todo sustitución valvular).
- Profilaxis frente a la infección del encocardio, solo si se evidencia alteración de las valvas (engrosamiento). Y cuando se proceda a:
- Manipulación buco-dental.
- Técnicas sobre el tubo digestivo y vías genitourinarias.
- Cirugía cardiaca.

 

 

Anexo 2- Estado de las investigaciones

En el momento actual y promovido por la necesidad de encontrar algún tipo de terapia que permita un tratamiento efectivo del síndrome, se están realizando en casi todos los países desarrollados, programas de investigación básica y aplicada sobre el síndrome. Uno de los objetivos principales de la investigación es conseguir una terapia de sustitución proteíca o genética.

Con fondos gubernamentales en los países desarrollados y con ayudas de las Fundaciones Norteamericanas para la investigación del Síndrome X Frágil, se mantienen programas científicos para desarrollar posibles terapias, que palíen los efectos dramáticos del síndrome en las personas que lo padecen. Tratan sobre modelos no humanos del síndrome en los que la investigación básica pueda realizarse sin dificultad, como son el modelo de levadura o el ratón nulo del gen Fmr-1. En este último se realizan importantes esfuerzos para identificar las posibles alteraciones del cerebro cuando la proteína FMRP está ausente en sus células.

Otra línea abierta es la investigación de la función de la proteína en la sinapsis neuronal y en la regulación celular, y el estado de metilación del promotor del gen Fmr-1. También se estudia el uso de AMPAkinas en el tratamiento de la memoria en estos pcientes, así como el uso de nuevos fármacos que puedan tratar eficazmente los síntomas en los pacientes afectados por el síndrome.

La frecuencia de un defecto genético grave en los recién nacidos es 1 de cada 100. De los 4000 trastornos hereditarios que se conocen, hay muchos en los que la terapia farmacológica es ineficaz. La tendencia actual es investigar la manera de introducir el gen o una proteína funcional en las células somáticas del individuo afectado por la enfermedad, sin afectar las células germinales, por lo que la posibilidad de que el gen manipulado a las siguientes generaciones es nula.

En las enfermedades en las que el tejido afectado es el neuronal, como es el caso del Síndrome X Frágil, la actuación se complica, debido a que dirigir la terapia al sistema nervioso central es difícil por la complejidad estructural y funcional del tejido, por las barreras naturales que muestra y por el insuficiente conocimiento que se tiene aún sobre el sistema nervioso. En principio, la terapia génica puede ser no solo un tratamiento sino una cura radical de la enfermedad. Sin embargo será necesaria mayor investigación para conseguir superar los problemas que puede presentar el uso de la terapia génica en el Síndrome X Frágil y queda abierta la posibilidad de curación de los pacientes actuales o de aquellos que nazcan en el futuro.

(Fuente: Libro El Síndrome X Frágil. Edición de bolsillo. Publicado para la I Jornada Andaluza del Síndrome X Frágil. Editado por la doctora Yolanda de Diego Otero

Anexo 3- Intevención multidisciplinar

El éxito de las distintas estrategias que pueden utilizarse para el tratamiento de los síntomas observados en el síndrome, depende de la dedicación, creatividad y flexibilidad de un equipo multidisciplinar que trabaje coordinadamente para tratar a estos pacientes. Los padres, educadores, terapeutas, psicólogos y médicos juegan un papel muy importante a la hora de determinar los objetivos académicos y terapéuticos para cada niño. Los individuos con el Síndrome X Frágil necesitan una intervención individualizada que tenga en cuenta las necesidades de cada paciente particular. Por lo tanto será necesario un abordaje integrado en la intervención y educación de cada paciente, que combine la experiencia de padres, médicos, doctores, genetistas, psicólogos, pedagogos, logopedas, terapeutas ocupacionales, profesores de educación especial y otros profesionales.

Por las características de los pacientes con este síndrome, esta patología requiere la intervención médica y terapéutica como componentes de un servicio integral. Se necesitan estrategias específicas para las distintas edades de los individuos con el síndrome, que comprendan la infancia, edad escolar, adolescencia y edad adulta.

En los niños con el síndrome se observan problemas de atención, dificultades para resolver algún problema concreto, así como para entender conceptos abstractos y memorizar o aplicar información conocida en nuevas situaciones. En los programas más extendidos en países como Estados Unidos, Australia o algunos países europeos, se realiza, desde finales de los años 80 una intervención integrada e individualizada para cada familia afectada por el síndrome, haciendo cambios en los tratamientos educacionales, servicios relacionados e intervención terapéutica y médica, intentando tratar a estos pacientes en el ambiente menos restrictivo posible. Estudios sobre la efectividad de los tratamientos en estos pacientes indican que aumenta cuando se realiza en medios y contextos funcionales comparándolos a los realizados en medios aislados.

A principios de los años 90, en Estados Unidos, se amplían los objetivos para personas con minusvalías, integrándolas todo lo posible en los aspectos normales de la sociedad, incluyendo programas educativos y espacios comunitarios. Se hace énfasis en los servicios de asistencia técnica y en la adaptación y transición de la fase escolar a la integración laboral y social completa. Se prohibe la discriminación de niños y adultos discapacitados en los empleos públicos y privados, así como otros servicios y acomodaciones, integración que esta incluida en los planes y acciones sobre minusvalías en España. Los servicios integrados adaptados al Síndrome X Frágil, deben tener en cuenta las complejas necesidades que se observan en los pacientes, entre las que se encuentran: la hipersensibilidad a los estímulos sensoriales, visuales, sonoros, olfativos y de movimientos, así como una reacción desmesurada ante novedades.

Presentan dificultades en la transición y los cambios, dificultades en las funciones reguladoras entre las que están los problemas para mantener la atención, la modulación de los niveles de actividad y la impulsividad. También muestran dificultades en las capacidades oralmotoras, motora gruesa y fina y visuomotora; problemas en las habilidades sociales y del lenguaje; dificultades en el habla, como la rapidez, los desórdenes en el ritmo, dispraxias verbales, haciendo en muchos casos que el habla sea incomprensible. Se pueden citar otras características como déficit cognitivo que va desde problemas de aprendizaje a retraso mental severo, lo que conduce a limitaciones importantes en el desarrollo de la vida diaria.

En cada caso concreto es recomendable hacer un programa individual de actividades diarias, que tenga en cuenta la estimulación precoz en los casos de niños menores de 3-4 años, y en los mayores una terapia ocupacional con un enfoque sensorial e integrativo en una terapia logopédica, o también una estrategia que combine las dos terapias anteriores, así como una intervención educativa y de comportamiento adaptativo en los niños en edad escolar.

También tendrá que tenerse en cuenta la posibilidad de modificaciones en el ambiente o entorno habitual del niño con el síndrome, siendo éste lo más flexible y cómodo para conseguir un desarrollo integral, se realizará un control de la medicación y un descanso adecuado. Se recomienda usar técnicas de relajación; se eliminarán posibles factores de distracción, teniendo en cuenta la luminosidad ambiental, el ruido, los olores, el uso de juguetes adecuados, etc. Se realizarán los exámenes y evaluaciones en el momento más adecuado para el niño y se mantendrá un contacto estrecho con la familia, siendo el programa flexible, abierto y creativo.

Los pacientes con el síndrome pueden mostrarse extremadamente agitados en los momentos de transición entre actividades debido a la dificultad de modulación sensorial, por lo que debe explicarse al niño claramente que va a ocurrir en cada momento, ya sea verbalmente, con esquemas, fotografías o dibujos. Es útil revisar el esquema diario a través de fotografías, usar canciones o músicas para anunciar los cambios, así como cambios de luces o sonidos armónicos, para mejorar el proceso de adaptación; también pueden usarse juguetes concretos con los que el niño esté habituado, para iniciar las distintas actividades.

Debe tenerse en cuenta en estos pacientes la posibilidad de realizar actividades que calmen su agitación y ansiedad, como pueden ser: colocar al paciente entre mantas, almohadas o cojines suaves y cómodos, entre capas de neopreno o llevar guantes de este material. También pueden realizar trabajos simples o repetitivos como llevar libros, alguna caja, subir escalones, montar en bicicleta o colocarse contra la pared. Se pueden realizar movimientos rítmicos, escuchar sonidos vibrantes o música y ritmos relajantes, como una rutina diaria para reforzar el aprendizaje. Se pueden usar técnicas de yoga y respiración, así como el tiempo de silencios como parte del proceso de aprendizaje.

Realizar actividades en comunidad permite a estos individuos llevar un estilo de vida mas calmado y equilibrado. Pueden cuidad animales domésticos, montar a caballo, realizar artes marciales, ayudar en tareas domésticas o en granjas. Es muy beneficioso relacionarse con otros niños en zonas de juegos como parques o visitar museos. Por todo lo expuesto, en estos pacientes se determinarán las actividades de manera individual siguiendo un programa de adaptación y aprendizaje concreto que permita la adquisición de nuevas capacidades o la ampliación de las ya adquiridas por el individuo afectado.

Propuesta de intervención en el Síndrome X Frágil

En la actualidad se están llevando a cabo en muchos grupos de tratamiento del síndrome un tipo de enfoque multidisciplinar coordinado. Con este abordaje se pretende conseguir un tratamiento efectivo de las personas afectadas por esta patología, consiguiéndose mejorías apreciables en la adaptación social y laboral de estos pacientes.

Este enfoque involucra una serie de actuaciones que se van a exponer a continuación.

1 - Valoración clínica

Una valoración clínica adecuada es fundamental para detectar a los posibles individuos afectados con el Síndrome X Frágil. En la actualidad es el primer paso de una intervención médica efectiva. Por ello será necesario un esfuerzo inicial para informar a los facultativos que serán los primeros que entren en contacto con los individuos afectados. Es necesario que los médicos de familia, pediatras y neuropeditras conozcan muy bien las características que muestran estos pacientes y la variabilidad de síntomas que pueden ser debidos al síndrome. Una valoración clínica precoz de estos individuos permitiría una intervención adecuada en el desarrollo psicomotor del paciente, que le permita alcanzar el máximo nivel posible.

2 - Diagnóstico genético molecular

Una vez se ha realizado la valoración clínica del paciente y si se sospecha que puede padecer el Síndrome X Frágil, se deberá descartar por pruebas genéticas moleculares. Debido a la alta prevalencia de este síndrome (1 individuo afectado por cada 2500-4000) y a las múltiples consecuencias, será necesario poner a punto las técnicas de diagnóstico en los laboratorios de genética y biología molecular de los servicios sanitarios, lo que permitiría un diagnóstico con certeza el Síndrome. Es también necesario que existan unidades de diagnóstico prenatal efectivas que permitan, de forma rápida y fiable, descartar el síndrome en los embarazos de riesgo.

Es necesario realizar un diagnóstico preciso y rápido del síndrome que permita detectar a las familias con el síndrome, lo que permitirá llevar a cabo el siguiente paso de este modelo de intervención y evitar a su vez situaciones de estrés en las familias afectadas.

3 - Consejo genético y asesoramiento familiar

Detectada ya la familia afectada, por el estudio de un individuo con el síndrome, será conveniente analizar el resto de individuos que tengan riesgo de haber heredado el cromosoma X alterado (ya sea con la premutación o la mutación completa). En algunos casos podrán detectarse portadores sanos (sin rasgos clínicos de la patología) pero que tienen un probabilidad alta de tener hijos o nietos afectados.

Es necesario explicar el patrón hereditario y el tipo de análisis o pruebas que tendrán que realizarse a los miembros de la familia. El consejo genético permite conocer el riesgo empírico que existe de heredar el cromosoma X alterado y aconsejar a la familia sobre las posibilidades que existen en la actualidad para tener descendencia sana, realizando un enfoque preventivo de la patología. Entre las posibilidades actuales se encuentran el diagnóstico prenatal (amniocientesis, vellosidades conrionicas o sangre fetal), diagnóstico preimplantacional se realizan las pruebas moleculares en los embriones obtenidos por fertilización "in vitro" y solo se implantan aquellos que no hayan heredado el cromosoma mutado. También se puede recurrir a un donante de gametos o la adopción de niños ya nacidos. Todas estas posibilidades permiten a las familias decidir entre ellas a la hora de tener otros hijos.

4 - Seguimiento médico especializado

Una vez que se ha detectado el síndrome en una familia, será conveniente realizar un seguimiento por parte del médico de familia o especialista correspondiente, que permita abordar el tratamiento de los múltiples síntomas que suelen aparecer en este síndrome, entre ellos: otitis, paladar hendido, hernias, anomalías cardiacas, dificultad respiratoria, hiperactividad, hipotonía y retraso motor. Aparición de timidez o ansiedad excesivas así como otro tipo de alteraciones cognitivas. Muchos de estos síntomas se tratan de manera efectiva con fármacos o terapias, ello evita mayores secuelas en los pacientes, como pueden ser la falta de audición, problemas de comportamiento y aislamiento, así como problemas de lenguaje y aprendizaje.

Será necesario a su vez valorar el desarrollo psicomotor del paciente a través de un examen exhaustivo tanto físico como nerurológico, realizándose un tratamiento adecuado de aquellos síntomas que pueden favorecerse con terapias disponibles en la actualidad.

5 - Estimulación precoz

Para intentar minimizar las alteraciones cognitivas provocadas por el síndrome en los individuos afectados, se puede seguir un programa de estimulación precoz que permitirá desarrollar y ampliar sus capacidades y habilidades al máximo. Para que sean eficaces deben iniciarse en los primeros años de vida. Este tipo de enfoque terapéutico puede llevarse a cabo de manera coordinada con la familia, que puede realizar una labor importante en la estimulación precoz del individuo afectado.

6 - Tratamiento farmacológico

En la actualidad no se ha desarrollado un tratamiento curativo para el síndrome que permita recobrar el estado normal en los pacientes nacidos con esta enfermedad, pero si hay fármacos que tratan de forma efectiva muchos de los síntomas descritos, aliviando y permitiendo en muchos casos llevar una vida familiar y social más normalizada.

7 - Logopedia, terapia del habla y del lenguaje

Las alteraciones en el lenguaje y habla de los pacientes con el síndrome son rasgos muy frecuentes. En los varones se suele observar mayor velocidad, ritmo irregular y dispraxia verbal (falta de planificación motora del habla). Para conseguir una pronunciación adecuada es necesario realizar movimientos finos suaves y rápidos con la lengua y los labios. Esta terapia intentará conseguir que el paciente desarrolle la capacidad de hablar a través de estímulos visuales, auditivos y motores, presentando la información como una imagen única que será más fácil de aprender para este tipo de pacientes.

El rendimiento suele disminuir a medida que el lenguaje adquiere estructuras y conceptos abstractos, pero estos pacientes tienen muy desarrollada una capacidad alta de imitación verbal. La verborrea, los comentarios evasivos y el contacto visual escaso, serán otros problemas que deban tratar el logopeda, teniendo siempre en cuenta la dificultad de adaptación a nuevos ambientes en estos pacientes, por lo que el tratamiento será difícil hasta que el paciente se adapte a los nuevos cambios y a la terapia.

8 - Integración sensorial, tratamiento psicopedagógico y conductual

Debido a la variabilidad en los síntomas de estos pacientes, es necesario conocer las necesidades y habilidades de cada niño concreto. Normalmente es necesario un apoyo en áreas como la atención, la hiperactividad, la impulsividad, la concentración, la relajación o las habilidades sociales. Será necesario conseguir un procesamiento de la información sensorial de manera efectiva, así como un desarrollo de las capacidades motoras finas llevado a cabo por un fisioterapeuta.

Es recomendable un tratamiento de los problemas de comportamiento por el especialista, así como una colaboración estrecha con la familia para conseguir estructurar el entorno, prevenir la sobreestimulación, fomentar el lenguaje, conseguir el uso de técnicas calmantes y de reforzamiento positivo de la conducta.

9 - Plan educativo individualizado

Todas las personas que están trabajando en la terapia y aprendizaje del niño afectado por el síndrome, deben perseguir el mismo propósito. Para ello sería fundamental una coordinación terapéutica, educativa y familiar. En la etapa escolar es beneficioso estar en un colegio de integración por la capacidad de aprendizaje por imitación. Es bueno no sobreestimular su deficiente desarrollo cognitivo con ambientes excesivamente exigentes, pues su velocidad de aprendizaje es menor que en el resto del grupo y suelen llegar a un limite de desarrollo.

El apoyo psicopedagógico es fundamental en estos niños para conseguir desarrollar al máximo las potenciales individuales y corregir aquellas conductas que interfieren en el aprendizaje. Por ello sería útil que asistiesen a clases de educación especial dentro de su programa educativo integrado. También puede ser muy útil el uso de las nuevas tecnologías, como la informática, para mejorar el desarrollo cognitivo con programas informáticos específicos.

10 - Terapia ocupacional y asistencia sociolaboral de adultos

Conseguidas unas metas de aprendizaje de concepto en estos pacientes y debido a sus limitaciones intelectuales, es posible continuar el aprendizaje en un taller de terapia ocupacional, en los que podrán desarrollar una actividad productiva satisfactoria debido a sus buenas habilidades motoras. En muchos de estos pacientes es muy útil realizar una integración sensorial junto con la terapia ocupacional, lo que favorece su relajación y concentración

Ayudar en tareas de transporte de material pesado, realizar tareas mecánicas y repetitivas rutinarias es muy útil para reducir las tensiones que acumulan. Es necesario un apoyo familiar y asistencial para conseguir una integración social y laboral en estos pacientes. Estos esfuerzos permiten a las personas sentirse útiles y desarrollar todas sus capacidades al máximo.

CONCLUSIONES

Este enfoque propuesto a lo largo de los diez puntos expuestos, definido como tratamiento multidisciplinar integrado, requiere a su vez la existencia de especialistas, ya sean en centros públicos o privados, que estén directamente involucrados en conseguir normalizar en lo posible las vidas de estos pacientes, que ya al nacer presentan una serie de necesidades muy amplias, para las que en muchos casos se dispone de tratamientos específicos en la actualidad.

A su vez, se necesita una colaboración esencial de las familias afectadas para que el tratamiento sea efectivo. Su esfuerzo junto con el de los muchos especialistas involucrados en el tratamiento multidisciplinar, debe perseguir un tratamiento eficaz y duradero, que permita una integración social y laboral de cualquier persona que nazca con este tipo de discapacidad psíquica conocida con el nombre de Síndrome X Frágil.

La situación del Síndrome X Frágil en España puede resumirse en los siguientes puntos:

(Fuente: Libro El Síndrome X Frágil. Edición de bolsillo. Publicado para la I Jornada Andaluza del Síndrome X Frágil. Editado por la doctora Yolanda de Diego Otero